1940年4月，“约克城”号参加了在太平洋进行的另一次演习，演习中对航空母舰可能未来战争产生的影响有了充分的认识。由于太平洋局势的紧张，演习之后，参加演习的大部分舰只留在了珍珠港。

　　41年初，由于德国的狼群潜艇对大西洋的运输线产生了重大威胁，“约克城”号与华盛顿号巡洋舰等护卫舰被派往大西洋加强大西洋的护航力量。

　　1941年4月到12月间，“约克城”号在东海岸和英国之间共往返了四次，并与德国潜艇有少量接触。

　　1941年12月7日，太平洋战争爆发时，“约克城”号刚好完成一次护航在诺福克港补给。

　　太平洋舰队战列舰几乎全部报销，航母仅剩“企业”号、列克星顿号和萨拉托加号。为补充太平洋舰队，“约克城”号于12月16日调往太平洋，并成为新的第17特混舰队的旗舰，由弗莱切指挥。

　　1942年1月，17特混舰队从圣迭哥出发驶往珍珠港。在珍珠港短暂休整后，1月25日，以“企业”号为中心的第8特混舰队以及以“约克城”号为中心的第17特混舰队驶离珍珠港，2月1日，两只舰队成功完成了美国海军在太平洋的首次攻击任务，袭击马绍尔-吉尔伯特群岛。

　　尽管作为争取战略平衡的任务，这些袭击对日军造成的损失不大，但在1942年初黯淡的太平洋振奋了美军士气，在珍珠港许多水兵挥舞着包着绷带的胳膊迎接两只特混舰队的归来。

　　42年2月14日，“约克城”号再次离开珍珠港，并于3月6日与以列克星顿号为中心的第11特混舰队在珊瑚海汇合，准备抑制RB联合舰队在新几内亚岛的行动，当时拉包尔、莱城和萨拉莫阿已被日军占领。

　　3月10日，从“约克城”号和列克星顿号上起飞的共104架飞机轰炸了莱城和萨拉莫阿的设施和舰只，这些攻击使日军被迫推迟了在南太平洋的行动，直至联合舰队第5航战队返回特鲁克，日军才在继续执行莫尔兹比港的登陆行动。

　　1942年5月1日，由弗莱切指挥的“约克城”号和列克星顿号进入珊瑚海，美国海军决心阻止日军在南太平洋的进攻，这一任务落在17特混舰队和第11特混舰队上。

　　5月7日，两舰起飞的93架飞机击沉了轻型护航航母祥凤号。5月8日，在势均力敌的情况下，“约克城”号和列克星顿号与联合舰队第5航空战队的翔鹤号和瑞鹤号进行了决斗。

　　列克星顿遭到袭击后由于燃油爆炸而沉没，“约克城”号也受到了损伤。同时翔鹤号也遭到重创，瑞鹤号严重减员。

　　珊瑚海海战RB取得了战术上的胜利，但美国取得了战略的胜利，因为这阻止了RB在南太平洋的行动并使其第5航空战队不能参加随后的中途岛行动。

　　1942年5月27日，“约克城”号拖着10英里长的油膜返回珍珠港，经过3天不间断的修理，5月30日约克城再次驶离珍珠港，与“企业”号、“大黄蜂”号一起执行成为太平洋战争转折点的中途岛任务。

　　6月4日，8时30分，17架无畏俯冲轰炸机、12架鱼雷机和6架野猫战斗机组成攻击队从“约克城”号上起飞。由于缺乏配合12架速度较慢的鱼雷机中只有两架返航，但17架俯冲轰炸机迅速击沉了苍龙号航母。

　　5日上午，一架RB巡洋舰上的水上侦察机发现了“约克城”号，6月6日下午，负责警戒的RB伊168号潜艇终于发现了“约克城”号，其发射的鱼雷再次击中“约克城”号并击沉了护航的哈曼号。

　　随夜晚的降临，拯救约克城行动被迫终止，但“约克城”号没能坚持到第二天天明，于6月7日5时30分倾覆沉没，她的沉没为中途岛战役留下了些许遗憾，但她在珊瑚海和中途岛日美前两次的航母交手中，发挥了不可替代的作用。

　　有关企业号，1941年12月2日，哈尔西率领“企业”号向威克岛运送海军陆战队的飞机。

　　12月7日，RB偷袭珍珠港之时，刚好是“企业”号按原计划到达之日，只因航途中突然遇到狂风巨浪，只好改变航向，结果耽误一天，逃过了厄运。在随后劫机日海军攻击舰队过程中，又与支援威克岛登陆的RB第二航空战队苍龙号飞龙号擦肩而过。随后，“企业”号参与了一系列的寻求战略平衡的袭击任务。

　　42年2月1日，哈尔西率领“企业”号和“约克城”号袭击中太平洋日基地马绍尔群岛和吉尔伯特群岛。

　　当时南云忠一指挥的五航空战队4艘航母正在支援拉包尔登陆，得知马绍尔群岛遭袭击后，立即高速向东追击。追了一整天后，得到美国广播“袭击马绍尔群岛成功，舰队返航”的消息后，才知追不上了。2月14日，“企业”号又袭击RB占领的威克岛。4月中旬，“企业”号为“大黄蜂”号护航，成功空袭东京。

　　42年6月2日，斯普鲁恩斯率领“企业”号和“大黄蜂”号在中途岛东北埋伏。6月4日晨，33架轰炸机、14架鱼雷机和10架战斗机于“企业”号起飞。

　　到达预定目标上空后，RB舰队已北撤。“企业”号进攻编队均向北搜索，但以缺乏配合的方式发动了进攻，战斗机在高空一直没有下来。

　　14架鱼雷机在低空大部分被击落，无一雷命中；但“企业”号的俯冲轰炸机却得到了最好的机会，33架分4编队向最大的两个目标赤城号和加贺号俯冲，这两艘航母的甲板上摆满了正待起飞的战机（其实许多参战美飞行员事后回忆此两舰甲板上并没有飞机），最终使赤城号和加贺号沉没，并重创了飞龙号。

　　42年7月，“企业”号又参加了瓜岛的一系列海空战，支援美军两栖登陆。